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引言

 

前两期：

从案例看补充实验数据（一）

从案例看补充实验数据（二）

笔者详细梳理了医药专利案件所涉补充实验数据情况，也通过对比2021年版《专利审查指南》修改前后做出决定的案例，讨论了复审无效案件似乎已呈现出放宽补充实验数据的苗头。

 

目前，对于申请日后申请人为满足《专利法》第二十二条第三款、第二十六条第三款等要求补交的实验数据，应当予以审查并无疑义，《最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）》第十条、《专利审查指南》第二部分第十章第3.5节均有相关规定，但是对于何为“补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”仍存在争议。

 

针对该争议，笔者在前两期中，基于有限个案分析得出一些启示：如果原申请未记载任何有关技术效果的内容或与补充实验数据记载的效果不同，补充实验数据通常不会被接受，除非这一技术效果可以从现有技术中获得；即使原申请记载了技术效果，但如果仅是“一般”的技术效果，而不是补充实验数据所要证明的“预料不到”的技术效果，则补充实验数据也不被接受；如果原申请记载了预料不到的技术效果，并且可合理认为申请日前这一技术效果已经实现，则补充实验数据可以被接受。

 

根据上述启示，补充实验数据被接受需要满足两个条件：（1）原申请记载了待证技术效果（通常为预料不到的技术效果）；（2）可合理认为申请日前这一技术效果已经实现。

 

组合发明是医药领域发明中的重要类别，说明书中经常明确记载“协同增效”“协同效应”“协同效果”等，这种明确记载是否属于“原申请记载了待证技术效果”？关于组合发明的补充实验数据，什么情况下可合理认为申请日前协同效果已经实现？

 

本期聚焦医药组合发明，探讨上述问题。

 

一、“肽与神经氨酸酶抑制剂组合物”案

 

（一）基本案情

 

2021年，“阿佩普蒂科研究和开发有限责任公司与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷案”（下称“肽与神经氨酸酶抑制剂组合物”案）中[1]，案涉专利记载了使用病毒神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦、奥司他韦），会阻止新复制的病毒颗粒从宿主细胞脱离，但是病毒神经氨酸酶抑制剂仅仅干预病毒的增殖，却不会灭活已经存在于体内的病毒。该专利发现将肽与神经氨酸酶抑制剂组合使用，用于治疗流感感染，则可以令人惊讶地提高神经氨酸酶抑制剂的作用。

 

说明书中多处明确记载了“肽以协同方式促进组合制品中的神经氨酸酶抑制剂的作用”，“总结与神经氨酸酶抑制剂相结合的根据本发明的肽在流感感染的治疗中具有协同效应”。效果方面，也记载了“神经氨酸酶抑制剂和根据本发明的肽的协同组合显而易见的导致流感治疗的显著改善。每种单独施用的药物（神经氨酸酶抑制剂和根据本发明的肽）自己独自均没有产生本发明证实的效果。”

 

说明书包含4个实施例，实施例1体现流感病毒感染会造成肺炎的发展。实施例2通过施用神经氨酸酶抑制剂或施用神经氨酸酶抑制剂和肽AP301的组合（即奥司他韦与肽AP301的组合物）治疗肺炎。实施例3在人全血中先体内后体外地评估AP301肽的促炎性能。实施例4通过施用神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦）或施用神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦）和肽AP301的组合治疗肺炎。数据显示组合使用显著更大幅度地减轻肺炎。

 

（二）争议焦点

 

单独肽AP301用于治疗A型流感的效果在案涉专利申请说明书中未有体现，仅在补充实验数据中才涉及，能否接受？

 

（三）各方观点

 

专利权人：仅仅补充针对对比文件的实验数据，即补充了审查员引用的最接近现有技术对比文件1所公开的AP301肽单独用于治疗流感病毒感染造成的肺炎的实验数据，用于与案涉专利申请说明书的数据进行对比，这样的补充数据符合审查实践和司法实践，应当予以接受。根据案涉专利申请说明书记载的数据和补充数据，可以看出案涉专利申请请求保护的组合物相对于单独的组分具有协同效应。

 

国家知识产权局（下称“国知局”）：说明书公开了案涉专利申请组合物比单独组分神经氨酸酶抑制剂具有更好的流感治疗效果，而补充实验数据是用于证明案涉专利申请组合物的治疗效果好于AP301肽与神经氨酸酶抑制剂两者单独治疗效果之和，故补充实验数据所能证明的技术效果不能够从案涉专利申请公开的内容中得到。案涉专利申请说明书也并未公开专利权人所主张的协同效应。

 

一审法院（北京知识产权法院）：案涉专利申请说明书公开了专利申请组合物比单独组分神经氨酸酶抑制剂具有更好的流感治疗效果，这与补充实验数据欲证明的技术效果并不相同，故专利权人补交实验数据所欲证明的技术效果并未体现在案涉专利申请公开的内容之中。

 

二审法院（最高人民法院，下称“最高院”）：案涉专利申请说明书所公开的协同效应与预料不到的技术效果，指的是“在所述肽的协同作用下可以令人惊讶地提高神经氨酸酶抑制剂的作用”，说明书并未公开其他的“协同”方式，也未公开“组合后的治疗效果超出了两种组分单独治疗效果的总和”这一技术效果。因此，补充实验数据已超出案涉专利申请说明书公开的内容，不应接受。

 

（四）案件评析

 

针对本案，笔者的观点有别于国知局、一审法院、二审法院。

 

根据引言所述，补充实验数据被接受需要满足两个条件。

 

对于条件（1），原申请说明书中多处明确记载了“协同效应”，也明确指出“每种单独施用的药物（神经氨酸酶抑制剂和根据本发明的肽）自己独自均没有产生本发明证实的效果。”“协同效应”在本领域具有公知含义，百度百科定义为“协同效应为一种化学现象，又称增效作用，是指两种或两种以上的组分相加或调配在一起，所产生的作用大于各种组分单独应用时作用的总和。”由此可见，原申请实质上记载了“两种组分所产生的作用大于各种组分单独应用时作用的总和”，这也是对记载的“协同效应”的常规理解，即，原申请记载了待证的“协同效应”这一技术效果。

 

对于条件（2），本案中，国知局和法院均要求原申请的实验数据能够直接证明“两种组分所产生的作用大于各种组分单独应用时作用的总和”，但是在这种情形下，补充实验数据也许就失去了意义。笔者认为，是否接受补充实验数据，不应是用原申请本身的实验数据等内容去证明已经记载的效果是否为真，而是站位本领域技术人员，结合整个申请文件、现有技术、公知常识，合理判断申请日前该技术效果是否已经实现；如果有合理理由认为权利人已经实现了相关技术效果，那么就应当接受补充实验数据，允许补充实验数据补强原申请文件记载的效果。所谓“合理判断”，关注的是在申请日前实现待证效果的合理性。

 

国知局和法院在不同的案件中，执行的标准似乎并不完全统一。

 

例如在“从案例看补充实验数据（一）”一文中，笔者介绍过“卡利拉嗪”案[2]，案涉专利原始说明书记载了“特别优选盐酸盐，因为其可以最高收率和最高纯度被制得”，但是并未提供相关实验数据。争议焦点主要是补充的纯度相关实验数据能否被纳入考虑，以及纯度实验数据能否用于表明卡利拉嗪单盐酸盐无水物晶型I本身的性质。国知局认为对于说明书有记载但无具体实验数据的技术效果，如果本领域技术人员结合说明书的整体内容，能够确信专利权人在申请日前已经关注该技术效果且应当已经针对该技术效果进行了研究，该技术效果根据说明书公开的内容可以得到，则专利权人基于审查需要在申请日后补充相应实验证据的，该实验证据可以被纳入考虑，作为证明发明所能获得的技术效果的依据。最终国知局接受了专利权人的补充实验数据，并在接受补充实验数据后对创造性进行了判断：卡利拉嗪单盐酸盐I型晶型相比其他盐型明显高的纯度是本领域技术人员无法预料的。

 

仅就“卡利拉嗪”案而言，说明书明确记载了盐酸盐具有最高纯度，虽然没有给出实验数据，但国知局认为能够确信专利权人在申请日前已经关注该技术效果且应当已经针对该技术效果进行了研究。这也印证了笔者的观点，即，能否“合理认为申请日前这一技术效果已经实现”，需要站位本领域技术人员来进行主观判断，当然，在主观判断时必然存在一定的裁判空间。

 

又例如在阿斯利康（瑞典）有限公司与国知局、第三人深圳信立泰药业股份有限公司发明专利权无效行政纠纷案（下称“替格瑞洛”案，本栏目“药物晶型专利的创造性（一）”一文亦曾对该案进行过介绍）中[3]，对于补充实验数据能否接受，最高院给出了两个条件，即，首先，原专利申请文件应当明确记载或者隐含公开了补充实验数据拟直接证明的待证事实，此为积极条件。其次，申请人不能通过补充实验数据弥补原专利申请文件的固有内在缺陷，此为消极条件。

 

对于积极条件，最高院强调“既不能仅仅因为原专利申请文件记载了待证事实而没有记载相关实验数据，即推定申请人构成以获取不当利益为目的的不实记载，当然拒绝接受有关补充实验数据；也不能以申请人或有可能作不实记载为由，当然地要求其所提交的补充实验数据形成于申请日或者优先权日之前”。

 

对于消极条件，最高院指出“意在强调补充实验数据通常应当通过证明原专利申请文件明确记载或者隐含公开的待证事实具备真实性，进而对申请人或者专利权人最终要证明的法律要件事实起到补充证明作用”。

 

“替格瑞洛”案中，原申请文件记载了“令人惊讶的高代谢稳定性和生物利用率”这一技术效果，但本领域技术人员仅根据原申请文件无法确定权利要求1的化合物是否确有此效果。阿斯利康公司提供的补充实验数据拟证明待证事实的真实性，最终最高院接受了补充实验数据，并在接受后对创造性进行了判断：虽然指标上都优于证据6实施例32，但尚不能由此认定，权利要求1化合物在代谢稳定性方面的更优效果达到了本领域技术人员预料不到的程度。

 

从以上的分析来看，在补充实验数据是否予以接受方面，无论国知局还是法院，针对不同案件，标准有所差异。在“卡利拉嗪”案和“替格瑞洛”案中，裁判者均未要求权利人仅使用原申请本身的内容去证明待证事实。

 

就“肽与神经氨酸酶抑制剂组合物”案而言，笔者认为原申请已经明确记载了“协同效应”，并且也开展了一定量的实验，证明了组合物效果明显好于单一的神经氨酸酶抑制剂。肽与神经氨酸酶抑制剂两者治疗流感的机理不同，不同作用机理的药物结合使用，具有较好的效果是完全可能的，具有合理性。因此，补充实验数据对原申请记载的事实起到的是补充证明的作用。

 

事实上，沿着最高院在“替格瑞洛”案中的审判思路分析，也能得到类似的结论。

 

原申请文件中明确记载了神经氨酸酶抑制剂与肽的组合在流感感染的治疗中具有协同效应，该协同效应正是补充实验所欲证明的待证事实，因此，笔者认为其应当满足了积极条件。

 

对于消极条件，原申请文件记载了“协同效应”，但本领域技术人员仅根据原申请文件无法确定权利要求1的组合物是否确有此协同效果。权利人补充的实验数据能够证明组合物确实有“协同效应”，即，能够证明待证事实的真实性，那么最终补充实验数据应当被接受。

 

综上，笔者认为本案可以接受补充实验数据。至于接受补充实验数据后，是否容易想到采用不同机制的药物进行联合治疗以及相关效果是否可以预期，这涉及后续的创造性判断，与是否接受补充实验数据无关。

 

二、“精氨酸与甲硫氨酸组合物”案

 

（一）基本案情

 

在ZL200880119066.5、发明名称为“含高浓度抗体的溶液制剂”的无效案件（下称“精氨酸与甲硫氨酸组合物”案）中[4]，案涉专利涉及稳定的以100～300mg/mL的量含抗白细胞介素-6受体抗体的溶液制剂，其含有100～300mM精氨酸和10～50mM甲硫氨酸。说明书描述了所要解决的技术问题是改善对IL-6受体抗体的二聚抑制化效果。

 

说明书多处记载了“在含精氨酸及甲硫氨酸的缓冲溶液中溶解高浓度抗体制成的溶液中，即便精氨酸与甲硫氨酸的合计浓度比单独精氨酸时浓度低，仍观察到相同的二聚体生成抑制效果，因此得出，精氨酸与甲硫氨酸并用可产生协同效果”，“通过精氨酸与甲硫氨酸的组合产生的协同效应，可以起到抑制前峰生成的效果”等。

 

说明书实施例1、实施例3对精氨酸、以及精氨酸和甲硫氨酸的组合进行了相应的实验。其中，100mM精氨酸和10mM甲硫氨酸组合后抑制抗体分子中二聚体形成的效果明显优于100mM和150mM精氨酸的效果，也优于200mM精氨酸的效果；100mM精氨酸和30mM甲硫氨酸组合的效果优于200mM精氨酸的效果，与300mM精氨酸的效果基本相当……。上述实验数据表明，在使用精氨酸的过程中，添加少量甲硫氨酸就可以大大增强抗体制剂整体的抗二聚化效果，热加速试验和光加速实验中均显示出类似趋势。

 

（二）争议焦点

 

单独的甲硫氨酸抑制MRA抗体二聚化的效果数据在案涉专利申请说明书中未有体现，仅在补充实验数据中才涉及，能否接受？

 

（三）各方观点

 

无效请求人：在未对甲硫氨酸进行单独实验的基础上，无法得出精氨酸和甲硫氨酸组合优于甲硫氨酸的结论；虽然反证5中的补充实验数据表明精氨酸的效果比甲硫氨酸好，但补充实验数据的反应体系和本专利不同，不能证明在本专利进行实验的体系中，单独的精氨酸效果比甲硫氨酸效果好。

 

专利权人：虽然说明书中未对甲硫氨酸进行单独的抗二聚体形成实验，但根据目前说明书已经进行的实验可以推出精氨酸和甲硫氨酸组合产生了预料不到的协同效果。补充实验证据和证据9的内容都表明，单独甲硫氨酸的效果不如精氨酸，但本专利将两者组合后的效果明显优于相应浓度的精氨酸，更优于单独的甲硫氨酸。两者的协同效果依据申请文件的原始记载就可以确定。

 

国知局：虽然说明书中未对单独的甲硫氨酸进行相应实验，但一方面，本专利本身的数据已经证明精氨酸和甲硫氨酸的组合明显优于精氨酸；另一方面，在本案实质审查过程中，申请人曾针对单独的甲硫氨酸提交过补充实验数据。补充实验数据记载的内容表明，单独的甲硫氨酸抑制MRA抗体二聚化的效果比精氨酸差，精氨酸效果明显优于甲硫氨酸。此外，证据9中明确公开了在稳定IL-2时，精氨酸的效果优于甲硫氨酸，证据5也表明，精氨酸是比较有效的抑制二聚体形成的氨基酸。补充实验数据所呈现的结果与证据9上述结果的大体趋势一致，而且，请求人也没有提供其他证据表明甲硫氨酸抑制抗体二聚化的效果优于精氨酸或与精氨酸相当。

 

（四）案件评析

 

本案中，说明书多处记载了“精氨酸与甲硫氨酸并用可产生协同效果”，满足条件（1）的要求。

 

对于条件（2），证据9明确公开了在稳定IL-2时，精氨酸的效果优于甲硫氨酸。经笔者核实，证据9为CN14O264OA，其公开日2003年3月12日，早于案涉专利ZL200880119066.5的优先权日（2007年12月27日）。另外，证据5也表明精氨酸是比较有效的抑制二聚体形成的氨基酸，证据5为WO2OO7/074880，公开日2007年7月5日，同样早于案涉专利的优先权日。结合审查过程中涉及的其他证据（如证据1），笔者还发现本领域已知甲硫氨酸具有抗氧化作用，但并不知晓其是否具有抗二聚化作用，也就是说本领域技术人员为了解决抗体分子氧化所导致的不稳定问题才会想到添加甲硫氨酸，为了更好地解决MRA抗体的二聚化，本领域技术人员不会想到进一步添加甲硫氨酸。

 

综上所述，本领域技术人员结合说明书的整体记载，能够合理认为“协同效应”这一效果在申请日前已经实现，补充实验数据是对原申请记载事实的补充证明。

 

简单来看，本案与前述“肽与神经氨酸酶抑制剂组合物”案非常相似，说明书中均明确记载了“协同效应”，实施例中均只公开了一个单一组分以及组合物的效果数据，缺少另一单一组分的效果数据，但结果却截然相反。究其原因，在判断是否能够“合理认为申请日前技术效果已经实现”时，个案案情存在差异，而判断又不可避免涉及主观部分，导致结果可能产生不同。值得注意的是本案证据9明确公开了在稳定IL-2时精氨酸的效果优于甲硫氨酸，如果没有证据9，如何认定补充实验数据，是否又会存在新的争议？

 

三、“花楸提取物与硒组合物”案

 

（一）基本案情

 

在“乌尔萨法姆药物有限责任公司与国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷案”中[5]，案涉专利说明书明确记载了“本发明组合物之所以能产生更好的免疫刺激效果是因为花楸提取物所含有的化合物的复杂混合物与额外添加的硒之间发生了协同效应”。

 

实施例采用柱状图示意性表示了单一组分花楸提取物、硒的浓度以及含有花楸提取物和硒组合物浓度与巨噬细胞活性之间的关系。其中，图1和2显示花楸提取物对于小鼠单核巨噬细胞白血病细胞系RAW264.7中巨噬细胞活性的最佳浓度，当浓度高于约40μg/ml的时候会降低巨噬细胞的活性。图3显示硒对于RAW264.7细胞系中巨噬细胞的免疫刺激活性，当浓度高于大约8μg/ml的时候将会降低巨噬细胞的活性。图4显示组合物的免疫刺激作用与所添加的硒浓度的关系，该组合物所含的花楸提取物的浓度为4.875μg/ml。

 

（二）争议焦点

 

补充实验资料中记载了花楸提取物和硒结合使用对LPS刺激所诱导的PGE2、IL-6、IL-8和TNFα释放具有协同增效作用，能否接受？

 

（三）各方观点

 

专利权人：最新修订的《专利审查指南》并未要求申请日后补交的实验数据所证明的技术效果必须明确记载在原申请文件中，而只要求能够从专利申请公开的内容中得到就可以了。本申请的原始申请文件公开了本申请的组合物具有抗炎作用，并且本领域技术人员根据现有技术可知，一种物质的抗炎作用体现在多个方面，具有抗炎作用的物质不仅仅能够增加巨噬细胞的活性，而且还可能抑制促炎症因子（例如PGE2、IL-6、IL-8、TNFα等）的释放，从而降低促炎症因子的水平。

 

国知局：复审请求人提交的补充实验资料所要证明的技术效果在本申请原始说明书中并没有明确记载，不能证明本申请技术方案取得了预料不到的技术效果。

 

北京知识产权法院：说明书没有提供具体的巨噬细胞活性数值，也没有提供具有相同浓度的单一组分和双组分对巨噬细胞的活性数值，因此，该实施例的描述是不清楚的。权利要求1对花楸提取物的浓度限定为10μg/mg至约990μg/mg以及对硒的浓度限定为约0.0001μg/mg至约2.0μg/mg。本申请说明书中明确记载当花楸提取物浓度高于约40μg/ml的时候会降低巨噬细胞的活性，而权利要求1对花楸提取物浓度上限值高达990μg/mg；权利要求1限定的硒浓度下限值为0.0001μg/mg，远远低于附图3中提供的3.125μg/ml，依据说明书主张的技术效果与权利要求1中对花楸提取物和硒的浓度进行限定的方案是不匹配的，因此无法依据本申请说明书记载得出“协同增效”作用。

 

（四）案件评析

 

本案中，说明书明确记载了“花楸提取物所含有的化合物的复杂混合物与额外添加的硒之间发生了协同效应”，满足条件（1）的要求。

 

对于条件（2），本案与前面两个案例有着明显不同，案涉专利中对单一花楸提取物组分、单一硒组分以及含有花楸提取物和硒的组合物均开展了实验，并未遗漏任一组分，然而该案中仅采用柱状图示意性表示了单一组分花楸提取物、硒的浓度以及含有花楸提取物和硒组合物浓度与巨噬细胞活性之间的关系，没有在相同浓度下开展实验，也未提供针对巨噬细胞的具体活性数值，导致本领域技术人员并不能确信专利权人在申请日前已经完成了“协同增效”相关实验。同时，正如法院所分析的，专利权人请求保护的权利要求范围与说明书的方案还存在不匹配的问题，更加难以证明权利要求保护范围内的组合物具有“协同增效”作用。因此，仅根据当前公开的内容，无法使本领域技术人员合理认为申请日前协同效果已经实现。

 

另外，值得注意的是，本案中法院在论述补充实验数据时，还特别分析了权利人在说明书中亦未提及协同效应的机理，以及该协同效应亦非当然能从现有技术中得出。由此可见，除了说明书记载的能够初步证实协同效应的数据外，如果有详细的机理描述或者协同效应能从现有技术中得出或得到一定支撑，则依然有可能接受补充实验数据。

 

这也进一步加深了对条件（2）的理解，如果在申请日已经详细论述了机理，本领域技术人员在机理的指导下，则有可能“合理认为申请日前技术效果已经实现”，当然该机理必然不能是泛泛的、简单的描述，否则难以使得本领域技术人员达到合理认为的程度。而“精氨酸与甲硫氨酸组合物”案中，其实是基于现有技术的内容，让本领域技术人员最终能够合理预期“协同效应”。

 

四、总结

 

综上，笔者认为：

 

组合发明相关的补充实验数据被接受需要满足两个条件：（1）原申请明确记载了待证效果；（2）可合理认为申请日前这一技术效果已经实现。

 

对于条件（1），组合发明的创造性依赖于各组合部分之间的“协同效应”，如果专利申请文件明确记载了“协同效应”“协同增效”等，则可以认为满足了该条件的要求。

 

对于条件（2），判断时，不是用原申请本身的实验数据等内容去证明已经记载的效果是否为真，而是站位本领域技术人员，结合整个申请文件、现有技术、公知常识，合理判断申请日前技术效果是否已经实现；如果有合理理由认为权利人已经实现了相关技术效果，那么就应当接受补充实验数据，由补充实验数据补强原申请文件记载的效果。

 

代表性的合理理由包括如下几种:

 

（1）说明书记载的实验数据或其他内容，已经能够初步证实“协同效应”；

 

（2）说明书针对“协同效应”有详细的机理描述，使得本领域技术人员在机理的指导下，能够合理认为申请日前“协同效应”已经实现；

 

（3）现有技术中存在相关记载，使得“协同效应”能够从现有技术中得出，或者能够从现有技术中得到支撑，或者补充实验数据所呈现的结果与现有技术已知的内容大体趋势一致。

 

注释：

[1] (2020)最高法知行终297号，裁判日期：2021年07月09日。

[2]第47087号无效宣告请求审查决定，决定日：2020年11月27日。

[3] (2019)最高法知行终33号，裁判日期：2020年10月26日

[4]第47375号无效宣告请求审查决定，决定日：2020年12月23日。

[5] (2018)京73行初3901号，裁判日期：2020年09月15日。

 

 

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